（一） 背景知识

药物发现成本问题：药物发现过程成本高昂，新药研发成本不断攀升，这促使研究人员寻求更有效的体外模型来模拟人体生理复杂性，以减少对传统动物模型的依赖，提高药物研发的成功率。

微生理系统（MPS）的发展：MPS作为一种新兴技术，能够模拟器官间的相互作用和复杂的生理环境，对药物筛选和毒性测试具有重要意义。目前已有多器官MPS的报道，但大多局限于双器官或三器官组合，且存在一些局限性，如忽视了血管网络和排泄系统等关键生理支持系统，限制了其体内转化相关性和生理准确性。

备注：【Kirkstall Quasi Vivo类器官串联器官芯片动态灌流培养系统，它允许在模拟体内环境的条件下培养多种细胞/器官，实现细胞/器官之间的相互作用和物质交换。】

（二）研究创新性

Wang et al. Microsystems & Nanoengineering (2025) 11:89文章提出的十八器官微生理系统通过整合关键生理支持系统，显著提高了体外模型的生理模拟精度，能够更准确地反映体内复杂的生理过程和药物行为。这对于药物研发来说具有重要的意义，有助于提高药物研发的效率，降低研发成本，并减少对实验动物的依赖。

2.1 高度集成的多器官耦合：成功构建了一个包含18种器官的微生理系统，这是目前报道中器官数量较多的MPS之一，能够更全面地模拟体内复杂的生理环境和多器官相互作用。相比以往研究中双器官或三器官的MPS，该系统可同时研究更多器官间的协同效应和药物在多个器官中的分布、代谢与毒性。

2.2 创新的生理支持系统耦合：将血管网络和排泄系统与body-on-a-chip微设备相结合。这种耦合方式不仅模拟了体内血液分布，还实现了高效的物质运输和代谢废物排出，提高了微组织的生存率和功能稳定性，使系统更接近体内真实生理状态。

2.3 的微流体芯片：精确构建“静脉”“动脉”和“器官”层，以及微搅拌器等创新设计。优化了培养基流动路径和微环境，防止微组织逃逸的同时，确保营养物质供应和代谢废物清除，并增强了质量传递效率。

2.4 长期稳定的体外模型：该MPS能够在体外稳定运行近两个月，为长期药物研究和毒性测试提供了可能。克服了传统体外模型存活时间短的局限，有助于观察药物的长期效应和慢性毒性。

2.5 精准的药物评估能力：实现了体外二室药代动力学模型，在体外系统中模拟药物在体内的复杂代谢过程。可准确评估药物的组织分布、毒性动态关系以及多药联合治疗效果，为药物研发提供了更准确、高效的研发平台。

2.6 定制化与灵活性：可根据不同研究需求定制培养基成分和微组织类型，模拟不同年龄、健康状况的生物体。为研究特定疾病、药物反应和发育生物学等提供了灵活的工具。

(三)作者解决了什么重大问题？

3.1 生理模拟精度不足问题：以往的多器官MPS因忽视血管网络和排泄系统等关键生理支持系统，导致体内转化相关性和生理准确性有限。本文通过整合血管网络和排泄系统，显著提高了体外模型对体内生理复杂性的模拟精度。

3.2 动物模型的局限性问题：动物模型存在成本高、伦理争议以及与人类生理差异等问题。原文作者研究的十八器官MPS可减少动物实验数量，提供更贴近人类生理的药物评估平台，部分替代动物实验。

3.3 药物研发效率低问题：传统的药物研发过程漫长且成功率低，体外模型的不准确导致大量资源浪费在无效候选药物上。该MPS能够快速筛选药物，准确评估药物的疗效和安全性，缩短药物研发周期，提高成功率。

3.4 多病模型构建难题：多病模型构建复杂且难以同时研究多种疾病间的相互作用。原文作者研究利用MPS成功构建了包含帕金森病和肝损伤的多病模型，为研究多种慢性病的相互作用和联合治疗提供了新工具。

3.5 药物分布与毒性研究难题：以往难以动态研究药物在不同组织中的分布与毒性关系。该MPS可直观可视化药物分布与毒性的动态关系，帮助研究人员深入了解药物作用机制，优化药物设计。

2.6 个性化药物研究需求问题：不同个体对药物反应存在差异，传统模型难以满足个性化药物研究需求。本系统通过定制化设计模拟不同个体的生理特性，有助于推动个性化药物研发。

（四）实验结果

4.1 系统功能验证：

• 长期稳定性：该MPS能够在近两个月的时间内保持功能，验证了系统的长期稳定性。尽管在实验结束时微组织的活性大约下降了50%，但这一结果仍然证明了系统的有效性。

• 药物代谢与毒性：与传统共培养系统相比，该MPS培养基中的白蛋白水平更高，尿素水平更低，进一步证明了MPS的高活力。此外，该系统能够避免少量细胞死亡引发的“多米诺效应”链式反应，这归功于其排泄系统能够有效排除小分子废物，同时保持细胞间相互作用因子在系统内的稳定。

• 药代动力学模拟：在体外模型中实现了药物的二室药代动力学模型，这是通过MPS的精确“血液”分布和18种微组织的相互作用实现的。以卡铂为例，研究者发现其在MPS中的药物-时间曲线与大鼠体内的曲线高度一致，且MPS曲线表现出明显的双指数衰减，表明其具有二室特性。通过对MPS曲线的数值模拟，研究者能够计算出卡铂的一些药代动力学参数，如半衰期等。

• 药物分布与毒性动态关系：通过实验，研究者能够观察到不同“器官”在即时药物含量、累积药物含量和死亡率方面的差异。例如，卡铂在肾脏、肝脏和脾脏中表现出良好的分布，与文献报道一致；在毒性方面，卡铂在骨髓和肝脏中表现出较高的毒性，特别是在骨髓中。此外，研究者还观察到气管中显著的“器官”毒性，这可能与卡铂在临床使用中偶尔出现的呼吸道毒性一致。

• 多病模型构建与药物联合治疗评估：研究者成功构建了包含帕金森病和肝损伤的多病模型，并利用该模型定量评估了三种天然产物（胡椒碱、二氢杨梅素和 catalpol）的综合治疗效果。结果显示，胡椒碱在神经保护方面，三种化合物均能有效降低ALT和AST，表现出肝保护作用，且在促进抗衰老标志物SIRT1的表达上无显著差异。然而，当三种药物联合使用时，其综合治疗效果优于单一药物治疗，尤其在促进SIRT1表达方面表现出协同作用。

4.2 药物评估应用：

- 卡铂的药效评估：研究者将卡铂注入MPS中，循环三天后评估其对肿瘤微组织的疗效。实验结果显示，卡铂的剂量反应特性与先前报道一致，且在MPS中观察到的活性降低程度较传统的共培养条件更小，这进一步证明了MPS中排泄系统的重要性，有助于准确评估药物暴露，助力临床剂量的估算。

- 卡铂的药代动力学研究：与传统的三器官芯片和计算机模拟方法相比，该MPS能够提供更广泛适用的体外药代动力学研究平台，有助于在新药研发早期排除药代动力学特性不佳的候选药物，提高研发成功率。研究发现，当MPS不含微组织时，药物浓度-时间曲线符合单室模型；而当包含微组织时，曲线变形为双室模型。这表明MPS中的药物与18种“器官”之间存在充分的相互作用。

（五）未来展望

尽管当前MPS缺乏免疫系统和淋巴系统等复杂功能，但其设计为未来进一步集成这些系统提供了可能。通过整合更多的生理支持系统，如消化、呼吸和神经系统，以及将微混合技术集成到每个“器官”井中，MPS可以更接近真实的大鼠生理状态，从而减少对实验大鼠的依赖。此外，这种MPS还可以根据需要进行定制，以反映特定的年龄阶段，为药物开发和生命科学研究提供了更广泛的应用前景。

【Kirkstall Quasi Vivo类器官串联器官芯片动态灌流培养系统，它允许在模拟体内环境的条件下培养多种细胞/器官，实现细胞/器官之间的相互作用和物质交换。】

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