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双特异性抗体的发展历程！
2021-7-28 阅读(638)
提起抗体，很多人并不陌生，所谓抗体（antibody）是指机体由于抗原的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质。
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可减少药物开发和临床试验成本；
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双特异性抗体的治疗效果明显优于两种或多种单抗联合应用；
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相对于多种单抗联合应用，双特异性抗体的副作用较小。
随着研究和技术的进入了定制化免疫治疗的新时代，对双特异性或多特异性免疫球蛋白的需求以巨大的速度增长，用于治疗各种疾病。
1975 年，Kohler和Milstein在剑桥大学医学委员会分子生物学实验室，成功把免疫小鼠的脾脏B淋巴细胞和骨髓瘤细胞融合，形成了B细胞-骨髓瘤杂合体。这种细胞杂合体既能在体外培养中无限地快速增殖且存活，又能分泌抗羊红细胞的单克隆抗体。同年8月7日，Kohler和Milstein在英国《自然》杂志上发表了题为（Continuous cultures off used cells secreting antibody of predefined specificity）的论文，正式提出了杂交瘤这一概念。后来，因其对免疫学做出的贡献，他们与Niels K. Jerne共同荣获1984年诺贝尔生理学和医学奖。
1988 年，Huston等发明ScFvs(单链抗体，single-chain antibody fragment)，ScFvs由一个单链可变区由重链可变区(VH)及轻链(VL)可变区构成，两者通过15-20个氨基酸链接。ScFvs的每个亚基包括3个可与抗原结合的超高互补决定区(CDRs)。由于ScFvs仅有约25kDa, 因此ScFvs被认为是含有全抗原结合活性的小IgG单元。
1996 年，Ridgway等通过在抗体的CH3结构域上使用球形孔方法来解决来解决链交联问题。
1999 年，Schuurman等报道天然免疫球蛋白G (IgG)(亚类4)抗体以双特异性形式自然存在。
2007 年，发现和阐明人体内双特异性IgG4 Fab臂交换过程，IgG4 Fab臂交换是一个IgG4分子的重链轻链对(半分子)与另一个IgG4分子的交换。
2009 年，双特异性抗体药物Catumaxomab（卡妥索单抗） 在欧盟获得批准，用于治疗EpCAM 阳性的恶性腹水患者。Catumaxomab是一个分子量在150kDa三功能的抗体，由一个靶向肿瘤EpCAM的小鼠IgG2a和一个靶向CD3ε的大鼠IgG2b构成，同时还能通过Fcγ受体激活单核细胞、巨噬细胞、星状细胞以及NK细胞。
2014 年，双特异性抗体药物Blinatumomab（博纳吐单抗）在美国获得批准，用于治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。
Blinatumomab由Micromet公司（后被Amgen公司收购）开发，是利用DNA重组技术制备的一种双特异性的单链抗体BiTE，通过一条多肽链把靶向肿瘤细胞和T细胞表面抗原的两种单克隆抗体的可变区连接起来，Blinatumomab选择性地靶向B细胞表面抗原CD19，同时特异性地结合T细胞表面抗原CD3从而激活T细胞。
2021年5月21日，双特异性抗体药物Amivantamab（amivantamab-vmjw、Rybrevant）获FDA加速批准，适应症为铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的针对该类突变的药物。
小结：综合来看，目前已获批的双特异性抗体药物仍较少，大多数药物处于临床前开发阶段或临床研究阶段，不过双特异性抗体发展势头很好，双特异性抗体药物正开启着分子医学的新领域，期待更多更优的双抗药物，造福人类健康。
