化工仪器网
技术文章
自身免疫性胃肠动力障碍——梅奥研究结果
阅读：1439 发布时间：2023-8-28
亮点提取
本研究提供了免疫治疗可能逆转自身免疫性胃肠动力障碍（AGID）的客观证据，并阐明了考虑自身免疫在获得性特发性胃肠动力障碍中的实际重要性。
本研究的目的是评价免疫治疗用于诊断和治疗AGID的辅助作用。
本研究是一项回顾性病例系列研究，纳入了梅奥诊所诊治的23例怀疑AGID患者，并对这些患者进行了免疫治疗试验(静脉注射免疫球蛋白或甲泼尼龙)。17例患者经免疫治疗后病情好转。
前言
自身免疫性胃肠动力障碍(AGID)是一种新近认识的临床疾病，是自身免疫性自主神经功能障碍的局限性表现，可作为特发性或副肿瘤性现象发生。AGID的临床表现有胃轻瘫、结肠无力或假性肠梗阻；少数病例表现为幽门梗阻或痉挛。症状包括早饱、腹胀、腹泻、便秘和非自主的体重减轻。亚急性或隐匿起病，可伴有轻微或明显的神经系统表现。
在AGID中，第一种被识别的免疫球蛋白G (IgG)生物标志物是1型抗神经元核自身抗体（ANNA-1，也被称为抗Hu抗体）。ANNA-1血清阳性预测潜在的小细胞癌(少数是胸腺瘤)或儿童神经母细胞瘤；与ANNA-1相关的AGID通常对治疗反应不佳。另一种伴有靶向包含α3亚基的神经节烟碱型乙酰胆碱受体(gAChR)自身抗体的AGID，通常对抗体耗竭疗法有良好响应。在主动和被动免疫动物模型中，gAChR抗体均被证实可引起AGID。其他有助于AGID的诊断的几种特异性神经自身抗体包括：电压门控钾离子通道复合物抗体（VGKC Ab）、电压门控钙离子通道抗体（N-VGCC Ab和P/Q-VGCC Ab）、肌肉型乙酰胆碱受体抗体（AChR Ab）、横纹肌抗体、谷氨酸脱羧酶65抗体（GAD65 Ab）和外周蛋白抗体。在31%的外周蛋白IgG血清阳性患者中，胃肠动力障碍是一个突出的症状。
用于AGID管理的对症治疗包括止吐药、促动力药(如红霉素)和胆碱酯酶抑制剂。目前有发现患者在免疫治疗后症状出现改善，但迄今尚未发现客观证据可证明免疫治疗使病情缓解。有研究者建议将免疫治疗试验作为怀疑患自身免疫性神经系统疾病患者的诊断工具，静脉注射甲泼尼龙(IVMP)和大剂量免疫球蛋白(IVIg)被认为是安全且合适的治疗。目前仅在两种免疫介导的神经系统疾病(慢性炎性脱髓鞘性多发性和重症肌无力)中进行过随机对照试验。本研究评估了免疫治疗在怀疑AGID患者中的诊断性试验的效用。在免疫治疗试验前后进行的核素胃肠传输研究和测压提供了疗效的客观证据。
材料与方法
一、方法
1. 研究对象：由梅奥诊所AGID研究小组成员进行该研究，连续评估23例怀疑患有AGID的患者，纳入标准见图1。
图1：入组患者的确认流程图
23例患者均伴有胃肠动力障碍的显著症状，19例伴有胃肠动力低下的确证性基线核素成像证据(即胃排空缓慢，小肠或大肠传输延迟)，3例测压结果异常(胃十二指肠或结肠)或重度胃肠动力障碍症状，1例有全自主神经功能障碍(自主神经系统的所有部分均受影响)证据。这些患者均怀疑自身免疫性病因，在试验基础上接受免疫治疗(不改变其他药物)4-12周(静脉注射大剂量免疫球蛋白或甲泼尼龙)。
怀疑自身免疫性病因包括：根据临床怀疑(亚急性起病)、神经自身抗体血清阳性(71%)或自身免疫性疾病(如甲状腺炎、系统性狼疮)的个人/家族史(表1)。
表1 怀疑AGID的临床特征
2. 试验包括：胃肠传输试验、胃十二指肠测压、结肠测压、自主神经功能试验
3. 神经自身抗体检测
所有患者均接受了全面的神经自身抗体评估，包括：神经元核抗原(ANNA-1[抗Hu]、[抗Ri])和神经元细胞质抗原(amphiphysin、浦肯野细胞抗体1型[抗Yo]、和Tr、塌陷反应调节蛋白5 [CRMP-5]和外周蛋白)特异性IgG。还分析了P/Q-VGCC抗体、N-VGCC抗体、VGKC抗体、gAChR抗体、肌肉AChR抗体、横纹肌抗体、GAD65抗体。
4.免疫治疗应用
23例患者均完成了6-12周的治疗试验。15例接受静脉注射免疫球蛋白(IVIg；0.4 g/kg)，5例接受静脉注射甲泼尼龙（IVMP）治疗(每日1,000 mg，连续3天，之后每周1次)。2例患者接受IVMP治疗5天，随后进行IVIg。1例患者在接受IVIg治疗3天后出现无菌性脑膜炎，随后口服泼尼松(60 mg/d)，再后口服麦考酚酯12周。
结 果
1 . 基 线 特 征 和 人 口 学 信 息
2 3 例 患 者 中 ， 2 1 例 ( 9 1 % ) 为 女 性 ； 2 2 例 ( 9 6 % ) 是 白 种 人 ， 1 例 是 西 班 牙 裔 ( 4 % ) 。 治 疗 时 的 中 位 年 龄 为 3 8 岁 ( 范 围 1 6 - 7 6 岁 ) 。 根 据 免 疫 治 疗 试 验 后 的 改 善 ( 主 观 或 客 观 ) ， 患 者 被 分 为 响 应 组 ( n = 1 7 ) 或 无 响 应 组 ( n = 6 ) 。 2 . 响 应 组 （ n = 1 7 ）
2 . 响 应 组 （ n = 1 7 ）
1 ） 响 应 组 的 临 床 特 征
表 2 总 结 了 1 7 例 响 应 者 的 临 床 特 征 。 9 例 为 亚 急 性 ( < 8 周 ) 症 状 发 作 ， 8 例 为 隐 匿 性 ( > 8 周 ) 症 状 发 作 。 诊 断 性 治 疗 试 验 的 中 位 持 续 时 间 为 1 9 个 月 ( 范 围 4 ~ 1 2 3 个 月 ) 。
1 7 例 响 应 者 中 有 1 5 例 报 告 便 秘 。 此 外 ， 1 3 例 患 者 出 现 呕 吐 ， 1 2 例 出 现 严 重 体 重 下 降 ， 9 例 出 现 腹 胀 ， 7 例 出 现 腹 痛 ， 5 例 出 现 腹 泻 ， 4 例 出 现 早 饱 ， 3 例 出 现 吞 咽 困 难 。
肠 外 自 主 神 经 症 状 包 括 ： 直 立 不 耐 受 1 0 例 ( 伴 晕 厥 5 例 ) ； 视 觉 调 节 问 题 4 例 ； 感 觉 不 适 3 例 ； 口 干 2 例 ； 排 汗 障 碍 2 例 ； 排 尿 困 难 2 例 。
自 主 神 经 功 能 障 碍 大 致 分 类 为 ： 全 自 主 神 经 功 能 障 碍 ( 自 主 神 经 系 统 所 有 分 支 均 受 累 ) 4 例 ； 多 灶 性 自 主 神 经 功 能 障 碍 ( 自 主 神 经 系 统 多 个 分 区 受 累 ) 7 例 ； 局 限 性 自 主 神 经 功 能 障 碍 ( 局 限 于 胃 肠 道 系 统 的 自 主 神 经 功 能 障 碍 ) 6 例 。
1 0 例 患 者 ( 5 9 % ) 同 时 存 在 自 身 免 疫 性 疾 病 或 一 级 亲 属 自 身 免 疫 家 族 史 ( 表 2 ) 。
表 2 1 7 例 对 免 疫 治 疗 有 响 应 性 胃 肠 动 力 障 碍 患 者 的 临 床 特 征
（ 点 击 查 看 大 图 ）
（ 点 击 查 看 大 图 ）
2 ） 响 应 组 的 实 验 室 检 查
综 合 自 身 免 疫 血 清 学 评 估 显 示 ， 1 7 例 响 应 者 中 有 1 2 例 ( 7 1 % ) 存 在 特 异 性 神 经 自 身 抗 体 。 检 测 的 特 异 性 自 身 抗 体 包 括 ：
6 例 g A C h R 抗 体 ( 中 位 数 0 . 1 7 n m o l / L ， 范 围 0 . 0 6 ~ 5 . 8 9 n m o l / L [ 正 常 范 围 0 . 0 0 ~ 0 . 0 2 n m o l / L ] ) ； 3 例 A N N A - 1 ( 终 点 稀 释 度 1 : 3 8 4 0 , 1 : 1 5 3 6 0 和 1 : 6 1 4 4 0 [ 阴 性 < 1 : 2 4 0 ] ) ； 3 例 V G K C 复 合 物 抗 体 ( 中 位 数 0 . 1 5 n m o l / L ， 范 围 0 . 1 0 ~ 0 . 1 9 n m o l / L [ 阴 性 为 0 . 0 0 ~ 0 . 0 2 n m o l / L ] ) ； 3 例 横 纹 肌 抗 体 ( 终 点 稀 释 度 1 : 2 4 0 , 1 : 2 4 0 和 1 : 9 6 0 [ 阴 性 < 1 : 6 0 ] ) ； 2 例 外 周 蛋 白 抗 体 ( 终 点 稀 释 度 1 : 9 6 0 和 1 : 1 9 2 0 [ 阴 性 < 1 : 6 0 ] ) ； 1 例 N - V G C C 抗 体 ( 0 . 0 7 n m o l / L [ 阴 性 为 0 . 0 0 ~ 0 . 0 2 n m o l / L ] ) ； 1 例 G A D 6 5 抗 体 ( 0 . 1 7 n m o l / L [ 正 常 范 围 0 . 0 0 ~ 0 . 0 2 n m o l / L ] ) 。
3 ） 全 层 活 检 结 果 （ n = 2 ）
有 2 例 患 者 接 受 了 全 层 活 检 ， 1 例 ( 患 者 # 1 7 ， 表 2 ) 未 发 现 有 提 示 意 义 的 神 经 自 身 抗 体 ， 小 肠 全 层 活 检 显 示 肠 肌 间 神 经 节 炎 ， 神 经 节 内 和 神 经 节 周 围 有 C D 3 + 和 C D 8 + 淋 巴 细 胞 。 C D 1 1 7 免 疫 染 色 显 示 肌 间 神 经 节 周 围 C a j a l 间 质 细 胞 增 大 、 肥 大 。 1 例 患 副 肿 瘤 性 A G I D 的 A N N A - 1 血 清 阳 性 患 者 ( # 9 ， 表 2 ) 的 横 结 肠 全 层 活 检 显 示 节 段 性 缺 血 性 坏 死 。
4 ） 肠 外 自 主 神 经 功 能 测 试
在 接 受 检 测 的 1 6 例 患 者 中 ， 有 1 4 例 ( 8 8 % ) 的 自 主 神 经 功 能 检 测 异 常 。 在 接 受 体 温 调 节 汗 液 试 验 的 1 2 例 患 者 中 ， 9 例 ( 7 5 % ) 发 现 了 与 小 纤 维 一 致 的 异 常 ： 4 例 脚 趾 排 汗 减 少 ； 3 例 斑 片 状 多 灶 性 排 汗 减 少 ； 1 例 弥 漫 性 排 汗 减 少 ； 1 例 双 下 肢 排 汗 减 少 。 在 1 6 例 患 者 中 ， 1 2 例 ( 7 5 % ) 的 自 主 神 经 反 射 筛 查 异 常 ， 1 0 例 重 度 异 常 ( 1 0 例 泌 汗 神 经 ； 9 例 心 脏 迷 走 神 经 ； 6 例 肾 上 腺 素 能 ) 和 2 例 局 限 于 直 立 性 心 动 过 速 的 轻 度 异 常 。
5 ） 癌 症 筛 查 和 放 射 学 结 果
3 例 患 者 A N N A - 1 血 清 学 阳 性 ， 为 副 肿 瘤 性 A G I D 。 神 经 自 身 抗 体 谱 提 供 了 有 用 的 信 息 ， 帮 助 研 究 者 在 所 有 三 个 病 例 中 寻 找 并 发 现 了 癌 症 ： 1 例 为 小 细 胞 肺 癌 ； 1 例 为 胸 腺 瘤 ； 1 例 为 子 宫 颈 小 细 胞 癌 ( 原 位 ) 。 其 余 1 4 例 患 者 中 有 9 例 进 行 了 癌 症 筛 查 ， 结 果 为 阴 性 ( P E T - C T 或 C T ) 。 腹 部 X 光 或 计 算 机 断 层 扫 描 显 示 4 / 1 6 ( 2 5 % ) 例 存 在 小 肠 扩 张 和 / 或 气 液 水 平 。
6 ） 核 素 成 像 和 测 压 研 究
在 接 受 免 疫 治 疗 前 的 1 5 例 患 者 中 ， 有 1 3 例 核 素 成 像 显 示 异 常 （ 表 3 ） 。 在 以 下 位 置 发 现 传 输 减 少 ： 胃 7 例 ； 小 肠 9 例 ； 结 肠 8 例 。 胃 十 二 指 肠 和 / 或 结 肠 测 压 结 果 与 核 素 成 像 正 常 的 2 例 患 者 一 致 。 2 例 未 行 核 素 成 像 的 患 者 中 ， 1 例 胃 十 二 指 肠 测 压 显 示 动 力 低 下 ； 另 1 例 有 典 型 的 胃 肠 动 力 低 下 症 状 ， 血 清 g A C h R 抗 体 水 平 升 高 ( 5 . 3 6 n m o l / L ) ， 肠 外 自 主 神 经 检 测 显 示 全 自 主 神 经 功 能 不 全 证 据 ( 患 者 1 2 ， 表 2 ) 。
表 3 9 例 患 者 免 疫 治 疗 前 后 的 核 素 成 像 检 查 结 果
（ 点 击 查 看 大 图 ）
测 压 研 究 显 示 ， 在 接 受 测 试 的 7 例 响 应 者 中 ， 有 6 例 至 少 有 一 个 胃 肠 道 区 域 出 现 异 常 。 胃 十 二 指 肠 测 压 显 示 6 例 中 有 4 例 异 常 。
7 ） 免 疫 治 疗 的 响 应
在 免 疫 治 疗 试 验 之 后 ， 1 3 例 患 者 的 症 状 改 善 ， 4 例 患 者 有 亚 临 床 改 善 的 证 据 ( 有 核 素 成 像 证 据 但 无 症 状 改 善 ) 。 详 见 表 2 。 在 接 受 核 素 成 像 随 访 的 1 0 例 患 者 中 ， 9 例 在 免 疫 治 疗 试 验 后 有 改 善 的 证 据 。 3 例 患 者 恢 复 正 常 （ 表 3 ） 。 核 素 成 像 改 进 的 实 例 示 于 图 2 。 核 素 成 像 无 变 化 的 1 例 患 者 有 足 够 的 临 床 改 善 ， 可 以 拔 除 鼻 饲 管 。 1 例 患 者 复 查 结 肠 测 压 显 示 胃 肠 运 动 功 能 改 善 。 既 往 史 记 录 的 1 例 患 者 ， 其 胃 十 二 指 肠 测 压 复 查 结 果 在 免 疫 治 疗 后 正 常 。 在 重 新 接 受 检 测 的 7 例 患 者 中 ， 免 疫 治 疗 后 的 自 主 神 经 检 测 显 示 6 例 改 善 ： 自 主 神 经 反 射 筛 查 6 例 ； 体 温 调 节 汗 液 试 验 2 例 。 1 0 例 免 疫 治 疗 后 复 查 的 患 者 中 ， 8 例 神 经 自 身 抗 体 水 平 降 低 ； 2 例 水 平 升 高 ( 表 2 ) 。
图 2 3 例 患 者 在 1 2 周 免 疫 治 疗 试 验 前 后 的 胃 肠 核 素 成 像 研 究
3 . 无 响 应 组 （ n = 6 ）
6 例 患 者 在 免 疫 治 疗 试 验 后 没 有 改 善 ( 主 观 或 客 观 ) 。 响 应 者 和 无 响 应 者 的 比 较 见 表 4 。 主 要 症 状 为 胃 轻 瘫 3 例 ， 便 秘 1 例 ， 两 种 症 状 均 有 2 例 。 5 例 患 者 检 测 到 神 经 特 异 性 自 身 抗 体 ( 1 例 A N N A - 1 ； 1 例 g A C h R ； 1 例 G A D 6 5 抗 体 ； 1 例 N - V G C C ； 1 例 横 纹 肌 抗 体 和 1 例 V G K C 复 合 物 I g G ) 。 未 检 出 神 经 自 身 抗 体 的 1 例 患 者 因 合 并 炎 性 关 节 炎 ( 血 清 阴 性 ) 而 怀 疑 A G I D 接 受 了 免 疫 治 疗 试 验 ， 此 外 自 主 神 经 检 查 显 示 肠 外 自 主 变 的 证 据 。 5 例 接 受 P E T 检 查 的 患 者 均 未 发 现 任 何 癌 症 。 核 素 成 像 显 示 4 例 胃 排 空 异 常 ， 3 例 小 肠 传 输 减 慢 ， 3 例 结 肠 传 输 减 慢 。 结 肠 测 压 显 示 1 例 患 者 存 在 胃 肠 运 动 功 能 障 碍 。 无 患 者 报 告 免 疫 治 疗 后 症 状 改 善 ( 5 例 I V I g ； 1 例 I V M P 与 免 疫 球 蛋 白 ) 。 4 例 患 者 治 疗 后 复 查 核 素 成 像 ， 未 见 改 善 。 1 例 有 A N N A - 1 的 患 者 在 免 疫 治 疗 后 虽 然 无 临 床 响 应 ， 但 神 经 自 身 抗 体 水 平 恢 复 正 常 ， 但 其 他 5 例 无 响 应 患 者 未 再 次 检 测 。
表 4 免 疫 治 疗 响 应 组 与 无 响 应 组 的 比 较
（ 点 击 查 看 大 图 ）
4 . 对 响 应 者 的 随 访
讨论
自身免疫作为胃肠动力障碍基础的文献记载是近年来才出现的。本研究描述的17例响应者提示，免疫治疗可能逆转AGID，说明了在获得性特发性胃肠动力障碍中考虑自身免疫基础的现实意义。症状改善通常伴有胃肠动力和自主神经功能改善的客观证据，这些证据来自反复的核素成像、测压和自主神经功能测试。这些支持性测试为未来的随机对照临床试验提供了有效的改善替代标志物。
在免疫治疗前进行胃肠道传输试验和/或测压的客观检查对于确认存在胃肠动力障碍和作为判断治疗反应的指标都很重要。本研究提供的AGID的诊断线索包括：在71%的响应者中检测到一种或多种特异性神经自身抗体；在临床和客观自主神经功能检查中有局限性、多灶性或全自主神经功能障碍的证据；肠外自身免疫性疾病的个人史或家族史或癌症危险因素(既往史或家族史，或吸烟)。
自身免疫性疾病往往有共存现象，AGID可能与其他由替代机制引起胃肠动力障碍的自身免疫性疾病共存(例如甲状腺自身免疫和糖尿病)。在致病性和可能对免疫治疗产生响应的gAChR自身抗体相关自主患者中，9%合并糖尿病。因此，当患者有AGID的临床特征时，评估神经特异性自身抗体和考虑免疫治疗试验仍然是必要的，因为他们可能从免疫治疗中获益。
作为诊断AGID的辅助手段，神经特异性IgG血清阴性不能排除可能对免疫治疗有反应的胃肠动力障碍的诊断，17例响应者中有5例证明了这一点。显然，其他自身抗体标志物仍有待发现。另一方面，神经特异性自身抗体检测阳性可能提示癌症的诊断。本研究中3例副肿瘤患者的肿瘤(2例小细胞癌和1例胸腺瘤)与其ANNA-1血清状态一致然而，与有响应的患者相比（19个月），无响应的患者从症状出现到治疗有更长的延迟趋势(71个月)，而且无响应的患者发病更隐匿(而不是亚急性)，这可能解释了响应的缺乏。在其他自身免疫性神经系统疾病中，开始治疗的延迟与缺乏免疫治疗响应相关。
鉴于本研究中患者的异质性，在考虑免疫治疗试验之前，有必要排除其他原因。并非所有特发性胃肠动力障碍病例都应考虑患AGID，但有AGID风险的病例(表1)可考虑进行免疫治疗试验。由于其他疾病(如肠易激综合征)也可能发生胃肠传输异常和一些局限性自主神经功能异常，因此在选择患者进行免疫治疗试验时需要谨慎，特别是在未检测到神经自身抗体的患者(或缺乏表1中概述的其他线索)时。然而，本研究中的大多数患者在肠外自主神经检测中有小纤维的特征，而肠易激综合或其他功能性胃肠病不会出现这些特征。从影响中枢和周围神经系统的自身免疫性副肿瘤性疾病的经验预测，癌症治疗在管理副肿瘤性AGID中是最重要的。据报道，静脉注射免疫球蛋白和糖皮质激素对AGID(伴或不伴癌症)有益。
虽然不能排除糖皮质激素或免疫球蛋白治疗可能通过与自身免疫无关的机制影响胃肠动力的可能性，但本研究记录的观察结果支持自身免疫假说。
文献原文：Flanagan, E. P., Saito, Y. A., Lennon, V. A., McKeon, A., Fealey, R. D., Szarka, L. A., ... & Pittock, S. J. (2014). Immunotherapy trial as diagnostic test in evaluating patients with presumed autoimmune gastrointestinal dysmotility. Neurogastroenterology & Motility, 26(9), 1285-1297.