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半年卖了5亿多！这个药物是啥机理？
近期康方生物发文章公布了对于该抗体的药理研究 [1] ，陈老湿认为该药物有以下创新点：
01
PD-1/CTLA-4抗体组合选择
PD-1和CTLA-4在很多肿瘤中是共表达的，而且利用了TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）与外周血淋巴细胞中PD-1/CTLA-4共表达的差异，使得这款新药只富集在肿瘤微环境中，减少了传统免疫治疗的毒副作用问题。抗肿瘤效应更特异还有一个可能原因是这款药物可以连接特异表达PD-1或CTLA-4的肿瘤细胞。
图1 ：流式细胞实验发现，C药可以连接表达PD-1 CHO细胞和表达CTLA-4的CHO细胞（右上门的百分比），并且呈浓度依赖性
图2 ： Octet® 非标记分子互作系统 实验发现，分子水平上C药可以同时结合PD1和CLTA4，左图为先结合PD1再结合CLTA4，右图为先结合CLTA4再结合PD1
02
C药为四价结构
与两价的双特异性抗体比，具有与抗原更高的亲合力
图3 ：C药结构示意图，PD1结合区域序列来自于康方自研的AK105（penpulimab），CTLA结合区域序列来自于AK107（quavonlimab）
为了验证亲合力提高，作者使用Octet® 设计了一个实验：
将高浓度的PD1和CTLA4进行1：1混合，固化信号比较高（图2a）;或者用低浓度固化，使得固化信号比较低（图2b），然后分别与四价的C药和两价的AK105（penpulimab）结合，发现高密度的C药的亲和力比低密度的高一个数量级，而AK105则没有明显的变化。
图4 ：Octet® 实验证明C药可以提高亲合力
03
C药使用的是IgG1主干
而O药，K药等PD1药物均为IgG4主干，相比IgG4，IgG1在体内更稳定，而且有更好的CMC profile(更容易生产)。同时去除了与Fc受体结合的位点，没有ADCC（抗体依赖毒性），CDC（补体依赖毒性）带来的副作用。
图5 ：Octet® 结果显示，C药剔除了Fc受体以及C1q的结合活性，Fc受体固化在HIS1K传感器上与抗体进行结合解离；C1q实验则是固化抗体，与C1q进行结合解离
目前，除了已经获批用于宫颈癌治疗之外，该药还在新的适应症进行临床试验，其中胃癌和肝癌已经走到了III期。
图6：C药的临床适应症布局（数据来自于康方）
该药物的药理实验中的Fc受体亲和力、抗原抗体亲和力以及结合特异性实验中均用到了赛多利斯的Octet® 非标记分子互作系统。陈老湿记得康方第一台Octet® 于2012年安装，一直用Octet® 测亲和力10余年，足以说明其数据的可靠性与稳定性。
Octet® 依赖的生物层干涉技术也是美国药典中用于检测亲和力的方法之一。
Octet® 在药物研发中的优势：
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非标记Direct Binding是趋势，结果更准确
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快速测定亲和力，更加定量化地表征分子互作
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通量高，使用检测，测试速度快，可以缩短研发周期
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应用多，包括亲和力测定，EC50，浓度测试，从早期的亲和力排序、表位分组到后期的细胞株开发，工艺开发的残留物测试等应用都可以涵盖
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用户多，文章多，认可度广
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万金油技术，可以用与检测DNA，小分子，蛋白质等各种生物分子
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操作简便，耗材及维护成本低
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-参考文献-
[1] Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MABS 2023, VOL. 15, NO. 1, 2180794